BASIC语言
在1970年代，还在哈佛大学读书的盖茨与伙伴保罗·艾伦一起为Altair 8800电脑设计Altair BASIC解译器。Altair是第一台商业上获得成功的个人电脑，而BASIC语言是一种易用易学的计算机程序设计语言，盖茨与艾伦所开发的BASIC版本就是后来的Microsoft BASIC，也是MS-DOS操作系统的基础，而后者又是微软公司早期成功的关键。Microsoft Basic后来成了Microsoft QuickBASIC，并逐渐演变成为今天依然流行的Visual Basic。
在1970年代早期，盖茨写了一封著名的《致爱好者的公开信》，震惊了信息界。盖茨在公开信中说：“有谁会在没有任何报酬的情况下来做这些专业的工作？什么样的爱好者可以为他的产品投入三年的开发时间，并且发现所有的错误、编写文件以及免费发布这个产品？”盖茨宣称电脑软件将会是一个庞大的商业市场，信息爱好者不应该在未获得原作者同意的情况下随意复制计算机程序。但是当时的信息界受到黑客文化影响，认为创意与知识应该共享。盖茨随后离开校园，一手创办了世界上最成功的企业——微软公司，并逐渐将软件产业化。
与IBM合作
但是盖茨的商业手法往往招至非议，其中之一就是MS-DOS的来源。在1970年代末，IBM正在计划进入个人电脑市场，并在1981年正式推出了IBM个人电脑。IBM需要为自己的产品查找基于英特尔x86系列处理器的合适操作系统。IBM在与另一家公司简短谈判后找到了微软，据称微软在手上没有任何筹码即提出DOS一词。而微软则又在未告知自己正在与IBM谈判的情况下，靠关系找到了西雅图电脑公司，以据说是5万美元的价格向该公司购买他们所开发的操作系统（微软的支持者称，当时微软与IBM有协议，规定微软不得向外界透露谈判事宜）。微软将该软件更名为PC-DOS，再授权IBM使用该操作系统。微软还与其他电脑生产商谈判，将经过更改后的MS-DOS系统安装到每一台新电脑上。事后西雅图电脑控告微软在未告知事实的情况下以极低的价格购买该公司的产品，但是双方最终达成庭外和解。
1980年代中期盖茨对光盘作为数据储存介质的前景感到乐观，因此积极推广CD-ROM。
Windows操作系统
微软发布Windows 1.0时，苹果电脑认为与其产品有相似的GUI。结果两者达成一项许可，给微软使用和再许可Windows 1.0派生作品的权利。后来微软发布了Windows 2.03和Windows 3.0，苹果电脑认为这些版本超出了那项许可，侵犯了它的著作权，于是提起诉讼。地区法院裁决因缺乏实际一致性而不构成侵权。苹果的上诉被第九巡回上诉庭驳回[24]。
管理风格
盖茨出席2008年世界经济论坛
2000年1月13日，鲍尔默成为微软首席执行官，而盖茨为自己创立一个新角色“首席软件架构师”[25]。
2008年6月27日，盖茨完全退出管理层，让首席执行官鲍尔默全权控制微软。
反垄断诉讼
更多信息：合众国诉微软案
1998年8月27日，微软反垄断案出庭
盖茨的声誉因1990年代末美国政府一系列控告微软垄断的案件而再度受损。盖茨也被指控商业行为不检点。盖茨多次被控告，在他的领导下，微软公司的很多商业行为违反了美国的法律。